自闭症/孤独症谱系障碍ASD的病因：遗传代谢障碍疾病IEM
下面列出了自闭症/孤独症谱系障碍ASD患者的一些常见行为类型。并非所有自闭症患者都会表现出所有行为，但大多数患者都会表现出以下几种行为。
1、社交沟通/互动行为可能包括：
目光接触很少或不频繁
似乎没有看着或听别人说话
很少分享对物体或活动的兴趣、情感或享受（包括很少向他人指向或展示事物）
对他人的名字或其他引起注意的口头要求没有反应或反应迟钝
来回对话有困难
经常长篇大论地谈论自己喜欢的话题，却没有注意到其他人不感兴趣，或者没有给其他人回应的机会
表现出与所说内容不符的面部表情、动作和手势
语调异常，可能听起来像唱歌一样或平淡无奇，像机器人一样
难以理解他人的观点，或无法预测或理解他人的行为
难以根据社交情况调整行为
难以参与富有想象力的游戏或交朋友
2、限制性/重复行为可能包括：
重复某些行为或有异常行为，如重复单词或短语（一种称为模仿语言的行为）
对特定主题（如数字、细节或事实）有持久的浓厚兴趣
表现出过度关注的兴趣，例如对移动的物体或物体的一部分
因日常生活中的细微变化而感到不安，并且难以适应转变
对感官输入（如光、声音、衣服或温度）比其他人更敏感或更不敏感
3、并发症
ASD常常伴有多种身体和精神疾病：
喂养问题：进食障碍、神经性厌食症、厌恶某类食物、只吃特定味道/口感的食物，这可能引起体重异常、腹泻、便秘等胃肠道症状，或因进食不合理而缺乏营养
睡眠障碍：睡眠焦虑、辗转反侧、入睡困难、无法平卧入睡、失眠、夜间反复惊醒、梦游等睡眠结构异常
胃肠道 (GI) 问题：胃食管反流、嗜酸性食管炎、恶心呕吐、便秘、腹泻、肠胃胀气、结肠炎、食物不耐受
过敏性疾病：哮喘、鼻过敏、过敏性疾病（免疫球蛋白 E 介导）、食物过敏和不耐症
如厕问题：难以学会白天和晚上上厕所、不知道什么时候需要上厕所、表达上厕所的需要、能够独立或及时上厕所、学习使用不熟悉的不同厕所、自己擦拭、感觉差异（不喜欢厕所发出的噪音、排尿/粪便的感觉、冷的马桶座圈或对厕所里的水的过分关注）、粪便涂抹、一系列特定的节制困难，包括肠道或膀胱控制困难
感觉刺激的异常反应：对噪声、触摸、气味、口味或视觉刺激等环境刺激反应过度、不足或异常。例如，通过眼角去观察物体、过于关注边缘、旋转物体、闪亮的表面、灯或气味、拒绝或只吃某些味道/口感的食物、过于沉迷嗅或舔非食物性物体、触觉防御或抗拒被触碰或对某些类型的触碰过于敏感；轻触可能使其痛苦，而深压却可能使其平静。可能会抗拒贴身穿着某些质地或颜色的衣物、明显对疼痛漠视、强烈偏好和/或持续触碰某些材质，而强烈厌恶其他材质、对某些频率或类型的声音高度敏感(如，远处的消防车)，但对近处的声音或会吓着其他儿童的声音却没有反应。
这类听觉视觉异常表现可以查看往期文章：
精神健康问题：癫痫、智力障碍、学习障碍、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、抽动症、焦虑和抑郁、强迫症（OCD）、人格情绪改变、幻视幻听、恐惧症、精神分裂症和躁郁症。
头痛与偏头痛：有的ASD患者会因为头痛撞头，因为头痛偏头痛的诊断是需要患者的配合，而大部分ASD患者无法配合，这就给诊断带来些许困难
4、其他临床特征：
运动缺陷：ASD儿童可能存在运动缺陷，包括步态异常、笨拙、用脚尖走路或其他异常运动体征，如肌张力过低。运动缺陷虽常见，但并非ASD的关键特征。
头部畸形：约15%的ASD患儿存在小头畸形，小头畸形常见于患相关疾病者(如，Angelman综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征)，在ASD儿童中，约1/4的头围大于第97百分位数。多达70%的ASD儿童在出生后第1年头部生长速度加快，但这些儿童并不一定都会成为大头畸形，伴大头畸形的ASD人士可能存在PTEN基因突变，因此有发生错构瘤综合征的风险。
特殊技能：一些ASD人士虽然在其他领域有严重缺陷，但在记忆、数学、音乐、艺术或拼图等方面有特殊技能(即，“学者”技能)。其他特殊技能包括日历计算(测算给定日期是星期几)及阅读早慧(自发且过早地掌握单字阅读)。这种阅读通常是形式上的，很少理解意思或了解阅读的目的。
二、引起ASD的原因：脑区功能受损
排除脑外伤、肿瘤、疾病感染引起的脑损伤，大部分ASD患者的脑区功能异常都是遗传代谢障碍疾病IEM引起的。
有关布罗德曼大脑分区的介绍，展示了大脑各个区域功能，当患者某个区域出现问题，就会出现该区域功能异常，有的区域是连接贯穿功能区，这些区域受损，会关联引起好几个区域的信息传达表达。
大脑功能区域有智力区、精神思维情感情绪区、肌肉控制、肢体运动区等，这些功能区域与眼睛、耳朵、身体知觉互相关联，传达人眼睛看到的、耳朵听到的、身体感知到的信息（凉爽、疼痛、烫等肢感信号），进入大脑各个功能区域进行分析反应，再进行指令反应，这个是一整套大脑功能共同完成的，有的区域神经元环环相扣，缺一不可。
这类疾病影响有的患者脑区功能的不同，所以每个患者表现出的症状是各有不同：
有的患者智力和逻辑思维正常或者超群，但是人情世故人际关系处理不好也就是情商欠缺。
有的患者智力正常，逻辑思维受损，就会表现出刻板记忆力超群，但是类似数学思维逻辑能力差。
还有的患者大脑其他功能正常，仅方向感差、脸盲症等，日常生活工作不影响，但可能青春期或者某次感染，大量进食自己身体不可代谢的食物、酒精等诱发了代谢危机引起脑损伤，所以如果存在代谢病，哪怕只是蛛丝马迹的影响，还是需要确诊疾病，进行疾病管理。
影响脑区功能的文章：
Brodmann area布鲁德曼大脑分区
三、引起ASD的病因：遗传代谢障碍疾病IEM
1、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
2、IEM相应的生化体征和症状表现
2.4 精神异常疾病：抑郁症、自闭症、认知障碍、老年痴呆
2.5 运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
2.6 代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
2.7 代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
2.8 代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
2.9 肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
2.10 呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
2.11 免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
2.12 代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
2.13 代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
2.14 CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
2.15 肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
2.16 代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
2.17 代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
下列合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
合集：
四、ASD的视觉并发症：CVI皮质盲（皮质视觉障碍）
引起自闭症/孤独症ASD患者，“视而不见”的视觉异常表现是CVI皮质盲引起的，因为CVI皮质盲使得患者看东西会比普通人更吃力，所以高强度的桌面教育与近距离用眼，使自闭症ASD患者视觉系统更容易受累和眼部疲劳，所以建议此类患者：多一点户外远眺，以及大自然绿叶花朵颜色、阳光刺激会对患者视觉系统受益，寻求适合患者的教育，避免高强度的教育训练。
关于自闭症与CVI皮质盲的介绍可以查看往期文章：自闭症孤独症与CVI脑神经性视觉障碍的相关症状
CVI 被广泛误解且诊断不足，眼视力障碍是指眼睛的问题。CVI 是一种神经性视力障碍。它指的是基于大脑的视力丧失。它被定义为由视觉通路和结构损伤引起的严重视觉功能障碍，发生在出生前、出生后和脑损伤时。眼睛可能可以正常工作，但患者在处理所看到的事物时遇到困难。每个患有 CVI 的人都会以不同的方式体验他们的世界。CVI容易被误诊为自闭症，但是自闭症患者里也有合并CVI的，所以对于自闭症患者来说，确诊CVI更加困难！
对于自闭症患者的眼科异常，因为有的患者无法正确表述自己的症状，所以需要家长的观察，以下是一些建议：
1、自闭症患者的“视而不见”不见症状，临床上这种病理特征表现是失认症（可查看：同时失认症）
2、有的自闭症小龄患者害怕下楼梯、喜欢倒着滑滑梯、喜欢攀爬高处，喜欢坐地上低位仰视看电视、经常被地上低处障碍物绊倒摔跤等，这种情况需要警惕是不是有低视野缺失，就是下视野障碍（查看：下视野障碍）
3、有的自闭症患者会有刻板的单一环境氛围，这种环境改变、嘈杂、车水马龙这些很多的视觉听觉刺激会引起患者情绪崩溃，这些提示患者可能有CVI崩溃（查看：CVI崩溃），这种CVI崩溃也会伴随偏头痛，环境温度刺激，炎热或者寒冷环境也会诱发CVI偏头痛。
4、留意孩子的视觉刺激：例如喜欢看光、霓虹灯、旋转的物体等，这些可以作为CVI诊断的蛛丝马迹证据。
为了让大家能更具体的了解CVI，建议先查看我们往期的CVI 文章：
CVI病因：
累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现
五、如何帮助ASD患者诊断的遗传代谢障碍疾病IEM
排除脑外伤、肿瘤、感染等原因，ASD大部分是由于遗传代谢障碍疾病引起的，因此诊断病因需要根据患者的家族遗传模式、临床表现、临床特异性检查、基因测序来分析诊断。
1、诊断的好处
很多患者家长表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，等待将来基因疗法来治愈
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病患病人数就很少，就失去很多机会，比如研发治疗的机会：药厂研发药品、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理的机会、以及疾病护理治疗费用就会相应的增加。
2、遗传模式分析
家族史应涵盖三代系谱，需询问以下问题：
血亲关系：大部分IEM为常染色体隐性遗传，但有一些疾病为X连锁遗传 ，例如鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、Hunter综合征、X连锁肾上腺脑白质营养不良症、肌酸转运蛋白缺乏症；还有一些为线粒体(母体)遗传模式，例如MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作)、MERFF(肌阵挛性癫痫伴碎红纤维)、NARP(神经病变、共济失调和视网膜色素变性)。
有无类似情况的家人：没有此类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，并且可能只累及同胞。
儿童期早期死于神经系统、心脏和/或肝功能障碍：患儿的同胞或母亲一方的男性亲属有无脓毒症或不明原因死亡：没有这类家族史也不能排除IEM，因为大部分IEM为常染色体隐性遗传，再发风险为25%。
患者突变：家族没有异常遗传史，也不能排除IEM，因为有的IEM是患者自身基因突变
详情可以查看：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
3、诊断方式
临床表现：收集并分析患者体格检查与临床表现
实验室特异性检测指标：患者血乳酸、血氨、血气分析、血氨基酸肉碱、尿有机酸、尿常规等
其他检查项目：心动B超、眼科检查、脑部核磁共振（MRI+MRS）、脑血管CT造影等
基因测序：对于有临床特异性检查指标的患者进行基因检测，可以帮助疾病确诊
EM的类型与诊断可以查看往期文章：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
六、未确诊的群体-无名综合征
帮助SWAN无名综合征确诊的医疗资源：SWAN与UD的确诊资源：未确诊疾病网络UDN与未确诊疾病计划UDP
SWAN无名综合征的确诊之旅：未确诊疾病网络UDN：患者确诊之旅
SWAN无名综合征的急性期管理：SWAN无名综合征（疑似遗传性代谢病）的代谢性急症表现、评估和治疗
罕见病大多数指的是遗传代谢障碍疾病，这类疾病往往因为确诊率低所以比较罕见，确诊率低主要有以下两个原因：
1、没有检测标志物
比如甲基丙二酸血症，这类疾病有血酰基肉碱与尿有机酸异常指标，可以通过串联质谱检测相关代谢物（相关内容查看：尿气相色谱与血串联质谱检测），再通过基因来确诊，而有的其他这类遗传代谢障碍疾病，目前没有临床检测方法能检测到这些异常代谢物，或者有的疾病点位目前基因检测探索不到，所以导致这类患者暂时没确诊。
2、目前临床上很多患者没得到病因的确诊
很多排除外伤、肿瘤、感染、酒精药物中毒的原因的脑部精神异常病症，例如：癫痫、自闭症、精神异常、脑瘫等，这些脑神经异常的表现只是临床病症而不是病因，这类病症的患者全国约几个亿，这类患者里大部分是遗传代谢障碍疾病引起的，有时候因为很多基层医生和家长对遗传代谢障碍疾病的认识不足，导致这类患者没得到确诊，这类庞大的疾患群体，如果得到确诊，将是一个很大的患者群体。
很多上述这类患者只是确诊病症，而没有确诊病因，所以没得到针对病因的治疗，希望这类患者群体能被更多的医生与社会关注到，早日确诊，确诊了才有病友圈，才有医生去研究，才有药厂针对病因开发药物、酶替代疗法、基因编辑疗法等，有确诊病因的患者群体才能推动疾病治疗的进展。
很多患者家长说罕见病是疑难杂症，很多都治不了，没必要检查，检查出来没治疗方法也没用，但是有的罕见病早点确诊对患者和患者家庭来说收益很大。
如果这类患者没有得到确诊，就会导致这类疾病暂时无法被攻克，没确诊的患者只能按自闭症、脑瘫、癫痫、精神分裂症、抑郁症等精神异常病症进行诊断，所有的治疗都是对症状治疗，而不是对疾病的规范治疗。
疾病的确诊与疗法研发是需要，患者、医生、研发团体、药厂等多方面去推动，这些推动的因素最关键的就是第一步患者的疾病确诊，患者疾病确诊才有患者群体，才有后续的一切资源，有患者才有未来。
所以说患者是灯塔！罕见病并不罕见，而是很多患者群体没得到病因确诊！希望未来更多的患者能确诊病因，目前对于全面检测后依旧没确诊的SWAN患者，建议做好患者营养、运动、疾病症状的姑息治疗（姑息治疗一般指的是患者出现癫痫、精神异常症状，规范使用控制癫痫的药品或精神药品治疗），定期重分析基因数据，等待医疗进步的那天！
七、对于ASD患者的建议
1、根据家庭情况尽量去确诊病因
现阶段需要管理好ASD患者的营养管理，与适当适合个体的干预训练以及合适的户外运动活动。
2、ASD的补充替代疗法CAM（生物疗法）
遗传代谢障碍疾病IEM的疗法与ASD的生物疗法有很多相同之处，IEM的疗法是疾病确诊后在医生指导下进行治疗与监控，IEM患者通过正确的治疗，疾病得到控制，一些异常精神症状得到减轻，ASD生物疗法，是自闭症/孤独症谱系障碍ASD患者，在没确诊情况下一种尝试性疗法，因为没有医疗管理体系的监控，所以大部分疗法都是ASD家长的一种私下行为，本文将ASD的生物疗法的风险与收益做了系统的介绍，对于可能有益且风险较低的生物疗法，建议在医生和营养师的指导下进行。
自闭症/孤独症谱系障碍ASD的补充疗法-生物疗法的概述与建议
3、未来疗法
IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因编辑、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因编辑与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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